Open Biol：新研究指出APP与talin相互作用受到破坏可能与阿尔茨海默病产生有关

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要病因，占全球痴呆症病例总数的 60-80%。据估计，全球每年因AD造成的损失约为 6040 亿美元。AD 的特征是存在淀粉样蛋白斑块和 tau缠结。淀粉样蛋白斑块的形成是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）加工缺陷的结果。APP 在大多数组织中都有表达，但在大脑中的表达量最高。

令人惊讶的是，尽管人们为了解 APP 的生物学特性做出了大量努力，但 APP 在细胞中的作用仍不明确，部分原因是人们将注意力转移到了在 AD 中形成淀粉样蛋白斑块的有毒物质——Aβ42，它是 APP 的 42 个残基裂解产物。虽然 APP 的作用尚不完全清楚，但已确定了几种功能，包括细胞-细胞粘附、神经突起生长和突触发生、细胞迁移、细胞信号传导和细胞凋亡。

在一项新的研究中，来自利物浦大学的研究人员在了解阿尔茨海默病方面迈出了重要一步。他们揭示了大脑中的机械信号如何受到破坏并可能导致这种疾病。相关研究结果于2024年11月27日发表在Open Biology期刊上，论文标题为“The structure of an amyloid precursor protein/talin complex indicates a mechanical basis of Alzheimer’s disease”。论文通讯作者为利物浦大学的Benjamin T. Goult教授。

这些作者对大脑中两种蛋白——APP和突触支架蛋白talin的作用进行了研究，发现APP与talin直接相关作用，而且这两种蛋白之间关系的稳定性对记忆的形成和维持至关重要。这种机械信号通路的中断可能会导致AD。这是首次发现这种联系，可能为治疗干预铺平道路。

这项研究首次提出，talin-APP 相互作用对于大脑突触的机械完整性至关重要，而AD中出现的 APP 错误加工会破坏机械信号通路，导致突触退化和记忆丧失，从而导致AD进展。它进一步指出，如果从体外培养的细胞中移除 Talin，APP加工就会发生显著变化。

APP与talin直接相互作用

Goult 教授说，“AD是一种残酷的神经退行性疾病，以记忆丧失和认知能力下降为特征。它是一项全球性的健康挑战，但人们对导致这种疾病的潜在机制却知之甚少。然而，这篇论文为我们揭开了新的谜团，极大地推动了这方面的研究工作。”

“我们的论文概述了APP是大脑突触机械耦合的基础，以及APP加工如何成为一个维持突触完整性的机械信号通路的一部分。然而，由于机械线索的改变，对APP的错误加工会破坏这个通路，导致AD中观察到的突触退化，并可能解释相关的记忆丧失。”

“最令人兴奋的是，我们的论文强调了一种耐人寻味的可能性，即重新利用目前可用于稳定病灶粘附的抗癌药物，可能是恢复突触机械完整性的一种方法。虽然目前这只是一种理论预测，但我们目前的研究重点是测试这是否代表了一种减缓AD进展的新方法。”

“还需要进一步的研究来检验这些新发现所产生的理论。不过，这标志着更好地了解这种疾病的一个重要时刻，并可能使我们更接近早期诊断和治疗。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Charles Ellis et al. The structure of an amyloid precursor protein/talin complex indicates a mechanical basis of Alzheimer's disease. Open Biology, 2024, doi:10.1098/rsob.240185.